研究團隊。林重鎣
爸爸的年紀越大，孩子在某些疾病上的風險越高。國立中興大學團隊利用果蠅發現：關鍵可能不只在「精子本身」，而也在製造精子的幹細胞所居住的「環境」，也會隨年齡老化，進而改變細胞之間的競爭規則。
「父親年齡越大、子代風險越高」近期在國際與台灣都有重要進展，但多數研究是從「精子累積了哪些突變」切入。英國衛爾康桑格研究院與倫敦國王學院發表於《Nature》的研究，以高精準度定序分析 81 位 24～75 歲男性的精子，發現帶有特定致病突變的精子前驅細胞會取得生長優勢、加速增殖：帶致病突變的精子比例，約從 30 歲出頭的 2%，上升到 70 歲以上的 4.5%，並鎖定約 40 個與兒童神經發育障礙、遺傳性癌症相關的基因。台灣國家衛生研究院發表於《Molecular Psychiatry》的研究則指出，父親生育年齡每延後一歲，子代平均多帶約 1.5 個新生突變，並與思覺失調症較早發病有關。這些研究共同指向「突變會隨父親年齡累積」。
本研究發現精子幹細胞所處的「微環境」本身也會老化，並改變幹細胞之間的競爭規則，環境老化，可能正是決定「哪些精子幹細胞勝出、哪些突變被放大」的推手之一。
什麼是「父系年齡效應」？
近年來，愈來愈多研究發現：父親生育年齡較高時，子女在某些精神或發育相關疾病上的風險會略微升高。科學界把這個現象稱為「父系年齡效應」（paternal age effect, PAE）。隨著晚婚、晚生育愈來愈普遍，這個議題在美國、日本、台灣等地都受到重視。不過，它背後究竟是怎麼發生的，至今仍有許多未解之謎。
精子幹細胞會「累積突變」並互相競爭
男性一生中會不斷製造精子，負責製造精子的是「精子幹細胞」。目前科學界的一個重要假說認為：隨著年齡增加，精子幹細胞會慢慢累積一些自發性的基因突變。如果某些突變剛好讓帶有它的幹細胞「更會競爭」，這些突變幹細胞就可能在睪丸中逐漸擴張，把突變傳給下一代的機會也隨之提高。但問題是:精子幹細胞之間的競爭，是否真的和父系年齡效應有關？又是哪些基因在控制這場競爭？過去並不清楚。
為什麼用小小的果蠅來研究？
為了解開這個問題，國立中興大學分子生物學研究所曾振圓助理教授研究團隊，與美國紐約大學醫學院跨國合作，選用雄性果蠅的精子幹細胞作為研究模型。原因很實際：果蠅睪丸裡的精子幹細胞系統單純、容易觀察；果蠅壽命短，方便科學家追蹤「老化」的完整過程；而且許多控制精子幹細胞的機制，從果蠅到人類在演化上都很相似，因此在果蠅身上看到的現象，往往能為理解人類提供重要線索。
環境變化了、養分變少，種子之間的競爭規則也變了
研究團隊發現，精子幹細胞的老化，並不只是「數量變少」這麼簡單。可以把精子幹細胞想像成住在土壤裡的「種子」，得靠土壤持續供給養分，才能維持健康平衡；這片土壤在科學上稱為微環境（niche）。研究團隊發現，當睪丸老化時，土壤提供的一種關鍵養分訊號，也就是 BMP 訊號，會逐漸減少。這個訊號下降後，會引發精子幹細胞內一連串分子變化，並讓周圍的細胞外基質與黏附環境跟著改變。換句話說，老化不只是讓精子幹細胞變少，也會改變它們居住的環境，進而影響哪些幹細胞比較容易留下來。
微環境「地形」改變，引發不公平的搶地盤
這種老化後改變的「新地形」，對不同精子幹細胞的影響並不一樣。某些比較能適應老化環境、具有競爭優勢的幹細胞，反而可能更容易留下來，甚至逐漸排擠其他正常幹細胞。 研究團隊進一步證實，當年輕雄果蠅體內人為產生這類具有競爭優勢的精子幹細胞時，這些細胞會重塑周圍微環境，並促使其他正常精子幹細胞離開原本的位置。這項發現說明，精子幹細胞老化並非只是隨機性發生，而是受到特定分子網絡調控。
老化的「環境」本身，就是選汰的推手
因此，老化不只是讓幹細胞數量減少，更可能改變幹細胞之間的「競爭規則」。在生殖系統裡，如果某些幹細胞因為比較能適應老化環境而被保留下來、甚至逐漸取代其他幹細胞，就可能影響後續精子族群的組成。過去談父系年齡效應，多半聚焦在「精子因時間累積了多少新突變」。而這項研究指出，精子幹細胞所處的「老化環境」本身，也可能是決定哪些幹細胞勝出的重要因素。未來若能進一步分析人類或哺乳類生殖環境中的訊號因子與相關基因變化，或許有機會找出男性生殖老化的早期指標，作為評估高齡生育風險的新方向。換句話說，父系年齡效應不一定只能從「精子」或「突變」本身來理解，也需要把精子幹細胞所住的「老化環境」一起納入考量。
跨國合作與中興大學研究資源
本研究為中興大學與美國紐約大學醫學院的跨國合作成果，獲得國科會研究計畫（MOST 111-2311-B-005-011-MY3）、中興大學與中山醫學大學「興中計畫」，以及中興大學生命科學院啟動經費支持，成果已發表於國際期刊 Science Advances。曾振圓助理教授表示，本研究所需的高解析度影像分析，有賴校內共軛焦顯微鏡平台的支持，並特別感謝詹富智校長、生科院與農資院院長對高階顯微影像設備建置與校內研究資源整合的推動。同時感謝中央研究院細胞與個體生物學研究所游宏祥老師與許惠真老師提供重要建議與協助，以及中興大學醫學院陳健尉院長、分子生物學研究所賴建成老師與葉顓銘老師在儀器使用與影像分析上的指導。
